Nature 系列专题：2018 眼疾领域关键进展年度回顾

风湿病教育领域极其重要困难重重年度彻底改变为我们呈现了在过去的 2018 年里所获取的极其重要困难重重，在这些文章里，该教育领域的主要专家叙述了他们挑选的去年 3-5 项极其重要困难重重，简述了它们的临床因素，以及对当前和下一代研究成果的因素。

该年度彻底改变在线发表文章于风湿教育领域独立性学报 Nature Reviews Rheumatology（因素因子 IF：15.661）上，小编将只见您领略风湿病教育领域前沿困难重重的精彩内容。

1-肥胖症的预防性和治治疗

2018 年，肥胖症高烧的治治疗获取了重大困难重重，显现了一种新由医务人员主导的不战低毒素痛风的管理法则，并有论据表明别嘌呤酯可能会比非布司他具更容易的心微血管安全官能。

极其重要困难重重：

以医务人员为主导的护理人员可以改善肥胖症病变的治果，而且具成本高效益 1

非布司他在肥胖症和心微血管病症病变里应审慎用到 2

IL-1β胺丹尼斯他汀可以预防性肥胖症高烧而不改变毒素痛风水平 3

肥胖症的管理建议

编号

推荐意见

1

医护人员需提供医护涉及文档，顺利进行病变教育工作

医护人员用到风湿病学会毒素痛风建议顺利完成达标治治疗，进而提供有效的肥胖症管理

解决病变对病症的观点，并向他们提供有关肥胖症的官能质、缘故、关联、后果和治治疗方案的文档

2

评估肥胖症的严重以往和肺炎

肥胖症的严重以往可以通过肥胖症石的存在或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、糖尿病、慢官能胰脏病症、心微血管病症、肥胖等共病应顺利完成筛查和适当治治疗

3

设定毒素痛风浓度的目标

一般病变 6u2009mg/dl

肥胖症石肥胖症、侵蚀官能肥胖症病变 5 mg/dl

4

开始不战痛风治治疗

根据存在的肺炎选择不战低痛风治治疗和起始治治疗的剂量

用到别嘌呤酯作为一线治治疗

非布司他治治疗同时存在心微血管病症的病变需要审慎

确保病变对可能会在开始不战低痛风治治疗期间剧烈遭遇的肥胖症高烧有预防性措施，有预防性肥胖症高烧的行动计划

5

监测毒素痛风和滴定痛风治治疗以在短期内

每月监测毒素痛风，直到在短期内

剧烈的随访病变可能会借以坚持治治疗

确保不战痛风治治疗更进一步

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会降解是 RA 潜在的核酸治治疗都能

当今细胞会降解直至是心灵体学的前沿，但在过去的十年里，我们迅速认识到细胞会心灵体能量学在调节特异性细胞会功能各个方面的重要官能。2018 年的程序研究成果已经强调细胞会降解是类风湿哮喘的潜在治治疗防癌药常为。

如何通过新陈降解来诱发炎症的呢？下面我们来看类风湿哮喘 (RA) 里细胞会降解调节基质和特异性细胞会的炎症反复，如下图所示。己糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪氨酸 RA 关节成纤维细胞会十分相似滑膜细胞会的侵袭官能。通过甘油细胞 GPR91 吸收的甘油诱发自体细胞会的微血管聚合，通过低氧诱发因子 1α(HIF1α) 调节微血管自体糖细胞 (VEGF) 聚合。单核细胞会会里灭活糖原丝氨酸嘌呤 3β(GSK3β) 随之而来丙酮酸和氧化磷酸化减少，活官能氧聚合减少，细胞核去极化减少，细胞核涉及膜的产生。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要困难重重：

成纤维细胞会十分相似滑膜细胞会极限丙酮酸，表达大量己糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，酪氨酸其侵袭特异性；抑制 HK2 是一种新治治疗策略 1

通过甘油细胞 GPR91 摄取的甘油诱发自体细胞会的微血管聚合特异性，通过低氧诱发因子 1α酪氨酸微血管自体糖细胞分泌，随之而来迁往、侵袭和微血管长成减少 2

在类风湿官能哮喘和冠状动脉病症里，糖原丝氨酸嘌呤 3β都能酪氨酸依赖于细胞会核到细胞核转运钙，细胞会会的降解商业活动减少 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症程序里微心灵体三组的关键作用

系统官能红斑狼疮（SLE）是多器官致病病症的体现，它是由宿主防御都能的过度活化和对最大体的心灵三组成部分的特异性识别引起。在 2018 年，消化系统特异性和候选致病的失调扩张沦为 SLE 病症程序里基础性的极其重要困难重重。

极其重要困难重重：

在狼疮易感果蝇和系统官能红斑狼疮 (SLE) 病变亚群里，致病从消化道集中于到肝脏，可能会液压特异性涉及基因的表达和自身突变的产生 1

对核糖体 Ro60 的完整菌株共栖同源常为顺利完成特异性顺利完成，可使易感个体产生生理致病和病症涉及的致病 2

与干燥综合征病变相似，SLE 病变消化系统酵母多十分相似官能受限；相比较之下，这两三组病变的口腔酵母三组成有很大关联 3

下面是可能会引起 SLE 病症的致病心灵体程序示意图：在身心健康人群里，消化系统屏障完好，由多种常为种三组成的消化系统酵母处于动态适度状况。遭遇明显的系统官能红斑狼疮 (SLE) 可能会与消化系统酵母多十分相似官能受限和消化系统屏障受损有关，从而随之而来许多不同的酵母涉及的特异性失调。菌株集中于到引流黏膜和肝脏可随之而来芳基烃细胞 (AhR) 系统的激活、I 型特异性 (IFN) 涉及基因的表达减少以及自身突变的产生。中期消化系统定植产生 B 细胞会库，并且借以微心灵体群常为种的适度和对涉及致病病症机理的进化自身防原的菌株直向同源常为的敏感官能。暴露于菌株直系同源常为可以引发自身突变（例如核糖核细胞 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 胺来建模治治疗

Wnt 接收机诱发都能是目前用于肥胖症的制备降解治疗的目标。2018 年的研究成果揭示了更多关于内源官能控制 Wnt 涉及接收机诱发的文档，包括天然 Wnt 诱发程序和新制备降解接收机移动式，可以用来克服当前治治疗只见来的同十分相似。

极其重要困难重重：

内源官能 Wnt 胺在骨里的调升，这可能会是防愈合细胞治疗的制备降解关键作用的平台期缘故，也可能会是防 Dickkopf 涉及细胞 1 治疗的更少功效的缘故 1-2

Wnt1 接收机移动式可能会是一种新HDL细胞涉及细胞 5 (LRP5) 统一的制备降解都能 3

以前认为刚毛氨酯-1-磷酸酯是偶联因子，现在可能会是防吸收治治疗的防癌药常为 4

针对经典 Wnt 接收机诱发的治疗只见来的同十分相似有很多：针对HDL细胞涉及细胞 5 (LRP5) 酪氨酸的 Wnt 接收机转导 (Wnt/LRP5 接收机转导) 的防愈合剂治治疗的初始剂量虽然是制备降解的，但会引发天然 Wnt 胺的调升，并在后续相同剂量的治治疗里被放大。随着时间的发生变化，这种调升诱发了治治疗的制备降解关键作用，随之而来「治治疗平台」。2018 年确定了包含 Wnt 接收机转导和刚毛氨酯-1-磷酸酯接收机都能在内的制备（或半制备）接收机都能。这些都能确实受到天然 Wnt 胺调升的限制尚不清楚。攻克 Wnt 胺调升的其他法则是抑制多种胺或引入无治治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择官能 JAK 胺一时期的到来

Janus 嘌呤（JAK）胺（jakinibs）通过大量细胞会因子核酸下游接收机诱发，可有效治治疗致病官能病症和风湿官能病症。现在已经研发出新 JAK 胺，可以选择官能诱发个体 JAK 细胞会都能，拥有更窄细胞会因子谱，但这些胺与现有药常为相比较如何？

极其重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择官能胺，在银屑病哮喘的治治疗里相当大，且无法意想不到的安全官能问题 1

非甾体类防炎药无效的强直官能脊柱炎病变采用 Filgotinib 相当大 2

2 个 III 期化疗证明选择官能 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的实证 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇